Histiocitoza cu celule Langerhans la copil

Histiocitoza cu celule Lagerhans (HCL) este o boala caracterizata prin proliferarea unor celule care apartin sistemului fagocito-mononuclear. Termenul de HCL, introdus in 1985, inlocuieste denumirea de histiocitoza X. Acest termen reuneste intr-o singura entitate mai multe sindroame, respectiv: sindromul Hand Schuller Christian, boala Letterer Siwe, granulomul eozinofil, sindromul Hashimoto Pritzker, histiocitoza cutanata pura. Acest articol prezinta aspecte de patologie si fiziopatologie, trasaturile clinice, problemele legate de diagnostic, prognosticsi tratament ale HCL in practica pediatrica.

Histiocitoza cu celule Langerhans (HCL) constituie o boala, caracterizata prin proliferarea unor celule, care apartin sistemului monocito-fagocitar. HCL face parte din sindroamele histiocitare, care includ histiocitozele maligne si reactive (secundare infectiei sau unei imunodeficiente). Primul caz a fost publicat in 1893 de Hand (1). In 1921, Hand raporteaza 6 cazuri cu leziuni osoase, exoftalmie si poliurie, incluzand si cazurile descrise de Christian si Schuller. Ulterior, Letterer (1924) si Siwe (1933) au descris mai multi bolnavi cu febra, adeno-hepato-splenomegalie si leziuni osoase, cu evolutie fatala. La examenul necroptic, au fost descoperite infiltrate masive histiocitare. In 1942, Farber descrie granulomul eozinofil osos. Lichtenstein, in 1953, reuneste aceste sindroame intr-o singura entitate numita histiocitoza X, pentru a sublinia etiopatogenia necunoscuta a bolii. Termenul de histiocitoza cu celule Langerhans a fost introdus in 1985 si reflecta rolul esential al acestor celule in patogenia bolii. In conditii normale, celulele Langerhans sunt prezente in structura epidermului, in splina si ganglioni limfatici, si deriva din sistemul monocito- fagocitar. Ried si colab. au identificat un progenitor hematopoietic al macrofagelor si al celulelor Langerhans (3). Monocitul sanguin se diferentiaza la nivelul diferitelor tesuturi in histiocite specifice tisulare (macrofag alveolar, celula Kupffer, osteoclast etc.) si in mai multe tipuri de celule dendritice. Celulele Langerhans sunt celule dendritice, care fixeaza si prezinta antigenele (celule prezentatoare de antigen) altor celule, in special limfocitului T. La nivelul pielii, celulele Langerhans sunt implicate in reactia de hipersensibilitate intarziata.

Clasic, formele clinice includ: granulomul eozinofil, boala Hand Schuller Christian (HSC), boala Letterer Siwe (LS). Granulomul eozinofil este caracterizat prin localizare osoasa, unica sau multipla sau pulmonara, fara invazie viscerala. Asocierea leziunilor osoase multiple cu localizari cutanate si sistemice (ficat, ganglioni, sistem nervos, maduva osoasa) defineste boala Letterer Siwe. Triada clinica, formata din leziuni osoase multiple + exoftalmie (granulom retro orbital) + diabet insipid (invazie hipotalamo-hipofizara) constituie boala HSC. Distinctia dintre boala LS si boala HSC este uneori dificila si nu are semnificatie clinica si prognostica.

Clasificarea actuala se bazeaza pe numarul de organe sau sisteme interesate si pe numarul de localizari la nivelul unui organ sau sistem. Astfel, se individualizeaza urmatoarele forme clinice: granulom eozinofil unifocal (un singur sistem, o singura localizare), granulom eozinofil multifocal (un singur sistem, mai multe localizari) si histiocitoza diseminata acuta (boala multisistemica).

EPIDEMIOLOGIE

Incidenta anuala a bolii este estimata la 4 cazuri la 1 milion, cu predominanta sexului masculin (4). HCL poate afecta orice categorie de varsta, insa majoritatea cazurilor apar in perioada copilariei, media varstei la diagnostic fiind 2-3 ani. In general, formele acute diseminate survin inaintea varstei de 3 ani, iar cca 50 % dintre cazurile de leziune osoasa apar inaintea varstei de 5 ani. Egeler si colab. au evidentiat incidenta crescuta a tumorilor solide si a leucemiei la bolnavii cu HCL (5). Anumite malignitati pot fi secundare tratamentului, insa in anumite cazuri aparitia tumorii precede debutul HCL. Bolnavii cu HCL au o predispozitie crescuta pentru boala maligna.

HISTOPATOLOGIE SI PATOGENIE

Leziunea histopatologica este reprezentata de granulom, format din histiocite, limfocite, eozinofile, neutrofile si plasmocite. Aspectul histologic variaza dupa stadiul evolutiv al bolii si dupa localizare. In faza initiala, leziunea este proliferativa, formata predominant din histiocite, fara criterii histologice de malignitate (6). Ocazional, in citoplasma se evidentiaza figuri mitotice. Un procent redus de histiocite este reprezentat de celule Langerhans anormale. Pe masura ce leziunea progreseaza, apar zone de necroza si infiltrat granulocitar dominat de eozinofile. In faza tardiva, celulele Langerhans dispar, iar aspectul histologic este dominat de fibroza si modificari xantomatoase. La nivelul osului sau in ariile ganglionare, mai rar, pot fi observate celule gigante multinucleate.Trasaturile histologice nu sunt corelate cu extensia sau agresivitatea bolii.

Aspectul histologic, la microscopul optic, este caracteristic pentru diagnostic, insa identificarea celulei Langerhans, considerata patognomonica, se bazeaza pe microscopia electronica. Celulele Langerhans patologice, similare cu cele prezente in piele, la microscopul optic, sunt celule mononucleare mari slab vacuolizate si cu continut redus de material fagocitar (activitate fagocitara scazuta). In citoplasma, la microscopul electronic, este evidentiata prezenta de granule Birbeck (granule X, corpi Langerhans), structuri alungite pentalaminare formate dintr-o membrana externa dubla si un ax central cu striatii periodice.Unele granule au o dilatatie veziculoasa terminala, realizand aspectul de "racheta de tenis". Granulele sunt produse prin invaginarea membranei celulare, iar functia lor este necunoscuta. Procentajul de histiocite cu granule Birbeck variaza intre 5% si 70% si nu are valoare prognostica.

Caracteristica imunohistochimica a celulei Langerhans patologice si a celei normale din piele este reprezentata de pozitivitatea antigenului CD1a (antigenul timocitelor corticale), a antigenului 1a-like si a proteinei S100 (proteina tesutului neuroepidermic). Fata de celulele normale, celulele HCL nu au activitate de prezentare a antigenelor si poseda CD2, CD11a, CD11b, CD11d. Prezenta acestor molecule de adeziune celulara poate fi responsabila de migrarea in focarul lezional si de proliferare (7). Acumularea focala de macrofage, limfocite, eozinofile si celule Langerhans sugereaza ca HCL ar putea fi mediata imunologic. Ipoteza este sustinuta de prezenta anomaliilor histologice ale timusului, demonstrate in multe cazuri (displazie, involutie nespecifica) cat si de deficienta functionala si cantitativa a limfocitelor T supresoare. Scaderea numarului TCD8 conduce la cresterea valorii raportului T4/T8, si pare sa fie determinata de anomalia functionala timica. In anumite cazuri, administrarea de extract timic sau de hormon timic sintetic induce o remisiune clinica si normalizarea raportului T4/T8. Aceste studii clinice sugereaza ca anomaliile celulelor T reprezinta un factor patogenic esential. Deficienta celulelor TCD8 nu este specifica bolii (apare si in sindroamele de imunodeficienta sau in boala grefa contra gazda), iar eficienta administrarii de extract timic este variabila. Totusi, legatura dintre hiperproliferarea celulelor HCL si disfunctia imuna nu poate fi exclusa. Deficienta celulelor T produce o perturbare a fazei terminale a raspunsului imun, ceea ce poate favoriza proliferarea macrofagica. HCL ar putea sa fie determinata de un raspuns fiziologic al celulei Langerhans la o serie de semnale anormale emise de celulele sistemului imun in particular de limfocitul T. In multe cazuri, se inregistreaza niveluri serice crescute ale IL3, IL8, TNFa si GMCSF. Aceste citokine sunt legate de activarea locala a limfocitului T si a altor leucocite care intervin ca mediatori ai inflamatiei.

Celulele Langerhans exprima receptori pentru GMCSF, iar GMCSF induce activarea si proliferarea lor. Stimularea productiei de GMCSF poate fi un eveniment crucial in patogeneza bolii. Nivelurile serice ale GMCSF sunt corelate cu gradul de extensie al HCL.

Intrebarea daca HCL este un proces reactiv sau clonal (malign) ramane inca controversata. Desi o serie de argumente sustin ca boala este un proces reactiv la un stimul neelucidat, anumite studii demonstreaza ca proliferarea clonala apare in toate formele de HCL (8).

TABLOU CLINIC

HCL se caracterizeaza printr-o varietate de forme clinice de la forme unifocale la forme diseminate si forme intermediare.

Scheletul si pielea sunt cele mai frecvente organe-tinta.

Localizarile osoase curente includ: craniul, oasele lungi, bazinul, vertebrele si coastele (9). Leziunile osteolitice pot fi asimptomatice sau pot fi insotite de durere si tumefactie locala a partilor moi, otita (localizare mastoidiana), fractura. Localizarea la nivelul mandibulei este insotita de durere si tumefactie faciala, tumefactie si inflamatie gingivala, adenopatie cervicala si, in evolutie, pierderea dintilor. Osul maxilar si gingia superioara sunt afectate rar. Leziunea corpilor vertebrali realizeaza aspect de vertebra plana. Extensia granulomului in spatiul medular produce compresie medulara si leziuni neurologige ireversibile. Leziunile osoase recurente, la copil, sunt asociate, tipic, cu diabet insipid (DI). Imaginea radiologica caracteristica este de tip osteolitic, cu respectarea sau distrugerea corticalei si prezenta unei geode bine delimitate. La nivelul craniului, leziunea intereseaza atat tabla interna, cat si cea externa. Leziunea mandibulara produce aspectul de dinti flotanti. Localizarile osoase pot fi depistate prin radiografie conventionala, tomografie computerizata, sau rezonanta magnetica. Studiul radioizotopic determina frecvent rezultate fals negative. Aparitia unei imagini de scleroza perilezional semnifica debutul procesului de vindecare si este evidentiata rar in momentul diagnosticului. Leziunile osoase multifocale, de regula caracteristice, nu pun probleme de diagnostic diferential. Anumite leziuni unifocale pot simula un proces osteomielitic, sarcomul Ewing, hemangiomul si confirmarea histologica este indispensabila.

Localizarea cutanata, caracteristica formelor cutanate pure, apare frecvent in formele acute diseminate. Eruptia poate fi scuamoasa (uneori cruste hemoragice), papulocrustoasa sau pustuloveziculara si este confundata in mod frecvent cu dermatita seboreica. In conditiile unei dermatite rebela la tratament, trebuie suspectata o HCL. Ariile cutanate frecvent interesate sunt: scalpul, pliurile de flexie, regiunea postauriculara si trunchiul. In fazele avansate, leziunile pot fi generalizate. Componenta hemoragica a eruptiei este determinata de trombopenie. Leziuni ulceronecrotice pot sa apara la nivelul mucoasei gingivale, perianale si valvulare. Xantoamele sunt rare si survin la copilul mare.

Invazia sistemului nervos central se produce prin extensie contigua din focarul cranian in substanta cerebrala sau prin infiltratia granulomatoasa a structurilor subcorticale. Structurile afectate, in mod curent, sunt nucleii hipotalamici si cerebelul, insa au fost descrise leziuni focale in lobii temporali si occipitali sau la nivel medular. Invazia nervilor cranieni este rara. Tabloul neurologic este variabil, reprezentat de: ataxie, dismetrie, nistagmus, disfagie, convulsii, parapareza spastica.

Cea mai frecventa endocrinopatie asociata, in special in formele multisistemice, este reprezentata de diabetul insipid (DI). Prevalenta DI variaza intre 10% si 50%. DI se produce prin infiltrarea axului hipotalamohipofizar cu celule Langerhans. Manifestarile clinice apar tardiv in primii 2 ani post diagnostic, mai rar dupa 4 sau 5 ani (10). In majoritatea cazurilor, exista o deficienta completa a hormonului antidiuretic, insa au fost descrise si deficiente partiale. Forma partiala poate evolua catre o forma completa, iar aceasta odata instalata este ireversibila.

Retardul de crestere secundar deficientei hormonului de crestere constituie o complicatie rara, determinata fie de invazia hipotalamusului sau a anterohipofizei, fie post iradiere craniana.

Hipotiroidismul, produs prin invazia tiroidei, apare in formele diseminate si se poate asocia cu DI.

Formele diseminate asociaza, in mod frecvent, organomegalie determinata de invazia histiocitara, in special hepatomegalie, splenomegalie si adenopatii. Localizarea hepatica poate evolua catre ciroza portala sau colestaza intrahepatica. Aspectul histopatologic caracteristic HCL este mai rar intalnit la biopsia hepatica (infiltrat cu celule Langehans), in schimb, la nivelul spatiului port, sunt evidentiate modificari de tip inflamator, proliferarea ductelor biliare, sau fibroza. Prezenta anomaliilor functiei hepatice reprezinta un factor de prognostic nefavorabil. Granulele Birbeck sunt rar puse in evidenta, in cazurile in care este evidentiat infiltratul cu celule Langerhans la nivel hepato splenic.

Localizarea pulmonara este mai rara si apare in boala multisistemica; ea poate fi asimtomatica sau manifesta clinic prin dispnee, tahipnee sau hemoptizie. Imaginea radiologica variaza, de la o usoara diminuare a transparentei pulmonare, la aspect nodular sau reticulo nodular. Leziunile sunt mai evidente perihilar si in ariile pulmonare superioare. Pneumotoraxul este o complicatie relativ frecventa (20% dintre cazurile cu interesare pulmonara).

Invazia cu celule Langerhans a maduvei osoase, descrisa in formele diseminate, mai frecvent la sugar, produce anemie, neutropenie si trombocitopenie. Eritrofagocitoza, observata rar, este un factor patogenic suplimentar al anemiei.

DIAGNOSTIC

Trasaturile clinice si radiologice sunt suficient de caracteristice pentru diagnostic in majoritatea cazurilor.

Diagnosticul definitiv impune studiul histopatologic, evidentierea granulelor Birbeck si a antigenului CD1a.

Evaluarea extensiei bolii este necesara in momentul diagnosticului. Localizarea osoasa este diagnosticata prin radiografie sau tomografie computerizata. Utilizarea tehnicii cu radionuclid (TC ) poate sa conduca la rezultate fals negative, in special in leziunile cutiei craniene (11). Screening-ul cuprinde: radiografie toracica, hemograma, bilant hepatorenal. Unii autori recomanda de rutina evaluarea functiei limfocitare si a subpopulatiei TCD8. In situatia prezentei citopeniei se recomanda examinarea aspiratului medular. Formele clinice clasice sunt reprezentate de: granulomul eozinofil, histiocitoza cutanata congenitala spontan rezolutiva, histiocitoza diseminata cronica, histiocitoza diseminata acuta.

Granulomul eozinofil, cea mai frecventa forma de HCL, este localizat osos (foarte rar pulmonar) si poate fi izolat sau multiplu. Majoritatea cazurilor evolueaza catre vindecare. Histiocitoza congenitala spontan rezolutiva, numita si sindromul Hashimoto Pritzker, este caracterizata prin leziuni cutanate, fara interesarea scheletului sau diseminare viscerala. Debutul se produce la nastere sau in primele 2-3 saptamani de viata. Leziunile apar in special la nivelul scalpului si al fetei si se pot extinde pe trunchi si la nivelul extremitatilor. Biopsia cutanata evidentiaza celule Langerhans cu un continut sarac in granule Birbeck. Leziunile cutanate se vindeca spontan si integral in 3-4 luni. Prognosticul este excelent si nu necesita tratament specific.

Histiocitoza diseminata cronica debuteaza dupa varsta de 2-3 ani si se caracterizeaza prin leziuni osoase si viscerale multiple si evolutie cronica intretaiata de puseuri acute.

Histiocitoza diseminata acuta (boala Letterer Siwe) debuteaza inaintea varstei de 2 ani, fiind descrisa si in perioada neonatala. Realizeaza un tablou de boala acuta multisistemica cu determinari cutanate, osoase, pulmonare, adeno hepato splenice, digestive, medulare, si cu evolutie rapid letala, fara tratament.

PROGNOSTIC

Boala osoasa unifocala evolueaza, in majoritatea cazurilor, catre vindecare cu sau fara tratament. Progresiunea leziunii osoase sau recurenta in alte situsuri osoase apar foarte rar. Nu au fost descrise recidive sistemice, dupa localizarea initiala osoasa.

HCL cu debut multifocal are o evolutie cronica cu recidiva unica sau multipla (in particular la copii cu varsta sub 2 ani). In aceste cazuri, riscul de recurenta este de 20% in primul an dupa diagnostic, respectiv 60% intre 1 si 4 ani si 15% peste 4 ani. Sechelele frecvente ale bolii sunt: diabetul insipid, otita cronica si problemele dentare. Varsta, extensia bolii si disfunctiile organice au fost considerate mult timp ca factori esentiali pentru prognostic. In 1975, Lahey (12) a elaborat un scor prognostic, acordand cate 1 punct pentru fiecare organ afectat. Ulterior, a fost realizata o stadializare, si anume: stadiul 0 (0 puncte), stadiul 1 (1 punct), stadiul 2 (2 puncte), stadiul 3 (3 puncte). Varsta sub 2 ani, invazia a peste 4 organe, si disfunctia hepatica, pulmonara, a maduvei osoase hematopoietice (anemie, neutropenie, trombopenie) reprezinta fiecare cate un punct. O serie de studii recente nu confirma relatia dintre extensia bolii si rata supravietuirii sau semnificatia prognostica peiorativa a varstei sub 2 ani (13). Factorii de prognostic nefavorabili sunt reprezentati de disfunctia unor organe invadate. Icterul legat de invazia hepatica si citopenia secundara invaziei medulare sunt asociate cu o rata inalta a mortalitatii. Localizarile exclusiv cutanate sau osoase, indiferent daca sunt unifocale sau multifocale, au prognostic extrem de favorabil.

TRATAMENT

HCL nu este o boala maligna, de aceea masurile terapeutice trebuie adaptate si corelate cu localizarea, extensia leziunilor si cu disfunctia organelor interesate.

Granulomul eozinofil solitar beneficiaza exclusiv de chiuretaj, cu sau fara autogrefa osoasa. Administrarea corticoterapiei locale, in situ, este recomandata de unii autori, ca tratament adjuvant (14).

In localizarile osoase multifocale, fara risc functional, supravegherea medicala este suficienta, in faza initiala. Leziunile osoase evolutive sau recidivante impun iradiere locala cu doze scazute (600- 1000 cCy, fractionate in 3- 5 sedinte). Localizarile vertebrale cervicale cu risc de compresie medulara sunt tratate prin chiuretaj, urmat de grefon osos si fixare. Radioterapia poate accelera vindecarea in cazurile cu osteoliza vertebrala importanta. Leziunile cutanate se vindeca prin aplicatii locale cu clorhidrat de clormetina (solutie 0,1 mg/L) sau prin iradiere cu lumina ultravioleta.

Tratamentul sistemic este rezervat formelor diseminate. Chemioterapia (vinblastina, vincristina, metotrexat, antracicline, agenti alchilanti, etoposid) a fost utilizata in diverse asocieri sau in monoterapie. Eficacitatea terapeutica a regimurilor multidrog, in multe cazuri, nu este superioara monoterapiei, insa in situatiile cu disfunctii hepatice sau insuficienta medulara se recomanda aplicarea chemoterapiei combinate (15). Tratamentul este de regula mai putin intensiv decat cel utilizat in bolile maligne. Durata chemoterapiei este limitata la 3-8 luni (16). DI nu este influentat de chemoterapie. Remisiunea, in aceste cazuri, poate fi obtinuta prin radioterapie directa pe axul hipotalamo hipofizar, insa nu exista un consens privind aceasta indicatie (15). In anumite cazuri de HCL refractare la chemoterapie au fost obtinute remisiuni prin tratament imunomodulator cu 2-cloro-deoxiadenozin (2-CdA) sau cu ciclosporina (17). Boala refractara progresiva poate beneficia de allotrasplant (180).

( Articol din publicatia Medicina Moderna,
Dr. Ion Dorin Bleahu, medic primar pediatrie, sef de lucrari, Clinica de Pediatrie Fundeni, U.M.F. "Carol Davila", Bucuresti. )